Bysantin kannalta XIV- ja XV-luvut olivat imperiumin taantuma. Hän menetti merkittävän osan suurista omistuksistaan. Maata ravistelivat sisäiset riidat ja sisällissodat. Hyödyntämällä näitä ongelmia turkkilaiset pääsivät Tonavalle. Tämän seurauksena Bysantti oli ympäröitty kaikilta puolilta. Imperiumin romahtamisen aika oli lähestymässä.
Ei vain sisäiset riidat vaikuttivat Bysantin vallan heikkenemiseen. Aiemmin suurta imperiumia hajosi myös katolisen kirkon kanssa käytävän liiton kannattajien ja vastustajien välinen taistelu. Tällaisen sopimuksen ajatusta kannattivat pääasiassa poliittisen eliitin edustajat. Kaikkein kaukonäköisimmät bysanttilaiset poliitikot uskoivat, että imperiumit eivät voi selviytyä ilman lännen apua. Bysantin hallitsijat pyrkivät sovittamaan yhteen kirkon eri haarat käytännön ja taloudellisten näkökohtien perusteella.
Riitoja Rooman suhteista seurasi Bysantin taloudellinen taantuma. Imperiumin pääkaupunki Konstantinopol, joka tunnetaan nykyään nimellä Istanbul, oli surullinen näky 1400-luvun lopulla. Tuho ja taantuma hallitsivat täällä, väestö väheni tasaisesti. Lähes kaikki viljelyyn soveltuva maa menetettiin. Imperiumilta puuttui aseita ja ruokaa. Tulevaisuudessa heikentynyttä valtakuntaa odotti kurja olemassaolo.
Talvella 1452 Turkin sotamainen armeija oli miehittänyt Konstantinopolin laitamilla. Mutta vakava hyökkäys kaupunkiin alkoi vasta seuraavan vuoden huhtikuussa. Turkin joukot tunkeutuivat lopulta Konstantinopoliin 29. toukokuuta vähiten linnoitettujen porttien kautta. Kaupungin puolustajat, keisari Konstantinuksen itse johdolla, joutuivat pakenemaan pääkaupungin keskustaan.
Monet puolustajat pystyivät turvautumaan Hagia Sofiaan. Mutta pyhien suojelu ei pelastanut Konstantinopolin puolustajia turkkilaisten sotilaiden raivosta. Hyökkääjät tukahduttivat julmasti kaupungin asukkaiden kaiken vastustuksen ohittamalla heidät missä tahansa. Keisari tapettiin taistelussa, ja kaupunki ryöstettiin kokonaan. Turkkilaiset eivät säästäneet Konstantinopolin asukkaita eikä ortodoksisia pyhäkköjä. Myöhemmin valloittajat muuttivat Hagia Sofian moskeijaksi.
Toukokuun lopussa 1453 Konstantinopol joutui lopulta turkkilaisten joukkojen iskujen alle. Bysantti, jota on pitkään pidetty "toisena Roomana", on ollut olemassa vuodesta 395 lähtien. Tämä oli maailmanhistorian ja kulttuurin valtavan ajanjakson loppu. Suurimmalle osalle Aasian ja Euroopan kansoja tämä tapahtuma oli käännekohta. On tullut aika Ottomaanien valtakunnan nousulle ja Turkin hallinnon perustamiselle laajalle alueelle.
Turkkilaisten vangitsema Konstantinopol ja Bysantin kaatuminen levittivät koko Eurooppaa. Monet pitivät tätä tapahtumaa suurimpana viime vuosituhannella. Jotkut Euroopan valtiomiehet olivat kuitenkin vakuuttuneita siitä, että Bysantti pystyy silti toipumaan sokista ja elpyy varmasti ortodoksisuuden perinteiden ohella. Lisähistoria osoitti, ettei näin käynyt.
